书展期间，上海科协大讲坛首讲聚焦“神奇的生物细胞”

全球肿瘤发病率和病死率居高不下，其中亚洲新增的癌症病例以及因癌症致死的人数排在世界的最前列。为什么现代社会患癌症的人越来越多？对不同种类的癌症，治疗效率为何差异那么大？未来人类能否彻底战胜癌症？书展首日（12日）的上海科协大讲坛再度聚焦“神奇的生物细胞”，中国工程院院士、肿瘤分子生物学与医学科学家王红阳从历史沿袭发展的角度揭开肿瘤细胞的奥秘。“肿瘤何其多，但对肿瘤又知多少？实际上，无论是普通民众还是科学家对肿瘤的了解都远远不够，目前学术研究的成果也远没达到能够控制肿瘤发病率的水平，但防控与临床诊疗的新方法、新技术、新策略正在助力攻克肿瘤。”

中国工程院院士、肿瘤分子生物学与医学科学家王红阳

肿瘤的历史：从古埃及起经历体液说、细胞说等

去年，首届世界科技与发展论坛发布的“2019年度人类社会发展十大科学问题”中，就包含四个与健康相关的问题，如能够对未来人类疾病作出准确而全面的预测吗，哪些新技术可用于肿瘤的早期诊断和预后监测等。作为人类与之抗争多年的疾病，即使在科学技术已经取得长足进步的今天，人们也没有摆脱“谈癌色变”。然而比肿瘤本身更可怕的是我们认识上的误区。

*肿瘤是现代特有的疾病吗？实为最古老的疾病之一

“肿瘤并不是一个现代的疾病，而是最古老的疾病之一。”王红阳追溯历史，古埃及的印和阗是世界上第一位医生，公元前2625年，他在莎草纸上记录了48种病例，包括手部骨折，皮肤溃疡等，每个病例都有简洁的治疗讨论。其中第45个病例提到了病人胸部鼓起的肿块，又硬又凉，没有粗糙颗粒，没有液体和分泌物，潜伏在皮肤下蔓延生长。现在推测他讲的是乳腺癌，但当时印和阗在“治疗”项下只写了短短一句：没有治疗方法。这是最古老的一个记载。而追溯肿瘤在中国的历史，可以发现在3500多年前的殷周时代，古人在甲骨文上就已经有关于“瘤”的描述，这是现今发现的中医记载肿瘤最早的文献，它的描述是“高突如岩顶，烂深如岩壑”。

《艾德温?史密斯纸草文稿》被认为是后人根据埃及史上第一位留名的医师印和阗所留下的资料，现存于纽约医学院

肿瘤曾有过很多不同学说，王红阳进一步介绍，比如最早的体液学说。公元前四百年，古希腊医学家与哲学家希波克拉底从液体与容积理论中获得灵感，提出了一套完整的疾病体液学说：人体主要由四种被称为“体液”的液体构成，包括血液、黑胆汁、黄胆汁与粘液。在正常人体中，这四种体液处于理想的平衡状态。在患病状态时，某种体液过量会打破体内的平衡，其中黑胆汁是致癌元凶。希波克拉底在治疗一位女性患者时发现，除了表现为乳头血性溢液，该患者乳房还可以触及质地坚硬的肿物，且病灶周围的血管呈蔓状生长，于是他形象地将这种疾病比喻为张牙舞爪的螃蟹。于是“carcinos”(拉丁语）作为癌症的代名词首次出现在医学文献中，它在希腊语中是“螃蟹”的意思。黑胆汁学说影响了1300多年的医学史，治疗上也采用放血，让体液溢出等。

随着解剖学的诞生，人们对肿瘤也有了更深入的认识。19世纪现代显微镜的应用开启了科学研究肿瘤的新时代。1838年，德国病理学家乔纳斯·穆勒提出肿瘤是由细胞组成的，1863年，鲁道夫·魏尔啸系统论述了细胞病理学理论，提出“细胞皆源于细胞”，即原正常细胞可以转化成为恶性细胞。他认为癌症是一种典型的细胞病理性增生，而且不受控制地快速增长。这奠定了现代癌症病理学研究的科学基础。

“体液学说”认为人体是由四种体液构成的：血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁

*为什么会得肿瘤？病毒、化学物、基因致癌

关于肿瘤的病因，学界也研究了很多年，但对病因的理解到目前为止也不尽相同。王红阳梳理了肿瘤病因从病毒到化学物再到基因致癌的多种学说。1911年，美国内科医生弗朗西斯-佩顿·劳斯将长了肉瘤的鸡结缔组织的无细胞滤液注射于健康的小鸡，使其产生了同样的肿瘤，因此提出“肿瘤可通过病毒从一种个体传播到另一个体”。这即是最早的病毒致癌学说，1966年获得诺贝尔医学奖。目前已被证实乙型肝炎病毒（HBV），人乳头瘤病毒（HPV）和人类疱疹病毒（EBV）这三种病毒与肿瘤发生密切相关。

1915年，日本东京帝国大学的山极胜三郎和市川厚一，首次用煤焦油反复涂抹免子耳朵，以动物实验诱发了皮肤癌，从此为化学物质可以导致癌症提供了直接的实验证据。截至2014年，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)已经公布了100多种化学、物理和生物致癌剂。基因致癌学说则认为化学、物理因素造成的DNA损伤或者病毒感染引入新的DNA序列才是导致肿瘤发生发展的直接原因。目前已发现200多种原癌基因。“现在证明肿瘤不是一个基因导致那么简单，而是多基因的参与，这给我们理解、攻克肿瘤带来了更多困难。”

至于癌症是如何转移的，王红阳提到了1889年英国伦敦皇家医院的外科医生斯蒂芬·佩吉特提出的“种子与土壤”的假说，即癌细胞通过血液和淋巴转移播种到哪里不是随机的，而是一些特定器官组织能够提供适合癌细胞生长土壤的结果。如现在所说的乳腺癌很容易转移到骨头上，肝癌很容易转移到肺部，这都是有规律可循的，一定要有特定的适应癌细胞生长的环境它才能留置。

3000年前的骷髅上癌症转移的痕迹，箭头展示新骨形成的部位

肿瘤细胞的特征：异质性、可塑性、动态性等为肿瘤诊治带来挑战

在与肿瘤细胞斗智斗勇的漫漫长路中，人们也逐渐发现了其“生活习惯”。干性、异质性、可塑性、动态性……王红阳逐一揭开肿瘤细胞的奥秘。她提及一个最有故事也是最著名的肿瘤细胞“Hela细胞”，它源于1951年的一位31岁的美国黑人妇女海瑞塔·拉克斯的宫颈癌细胞的细胞系。当时，一位外科医生从她的肿瘤上取下组织样本，并在实验室中进行培养，目前已在实验室培养超过18000代。Hela细胞不同于其他一般的人类细胞，此细胞株不会衰老致死，并可以无限分裂下去，可以说是真正的“不死”细胞。它能够在体外传代，因此在医学界，Hela细胞被广泛应用于肿瘤研究、生物实验或者细胞培养，已经成为医学研究中非常重要的工具。Hela细胞曾被用于调查原子弹爆炸对人体造成的影响，也曾搭载美国和苏联的火箭升空，被人们用于研究失重状态下的细胞增殖。进入21世纪以来，已经有5个基于海拉细胞的研究成果获得了诺贝尔奖，其中包括“发现HPV”、“发现及开发绿色荧光蛋白质”等。王红阳将这位黑人妇女称之为“永生的海拉”，因为她的细胞，将永远造福于人类。

海拉（Hela）细胞（左），美国作家丽贝卡·思科鲁特在《永生的海拉》中记述了这些细胞永生的科学原理

肿瘤细胞具有干细胞特性，即具有自我更新、增殖和分化的潜能，在肿瘤的发生、发展、复发和转移中起着重要作用。这种干性可以让它一分二、二分四、四分八如此无限、不受控制的生长。同时，肿瘤具有异质性的特点，即同一种肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在差异。不同肿瘤细胞表现出免疫特性、生长速度、侵袭能力等表型方面的差异，最终导致对不同抗肿瘤药物的敏感性不同或放疗敏感性的差异。肿瘤异质性的存在往往给肿瘤的个体化治疗带来极大的困难。

很多人会问，是不是肥胖、糖尿病患者更容易得癌症？王红阳回应，确实会有更高的几率。因为肿瘤细胞和正常细胞是有不一样的代谢方式，肿瘤细胞代谢领域的开山之作——糖代谢研究表明，正常细胞只有在缺氧状态下才会使用低效的糖酵解;而癌细胞则与之不同，即使氧气充足，它也会依赖糖酵解代谢。“其实，不只是肿瘤生成以后才有代谢的改变，而是在起始阶段代谢已经参与其中了。最新的科学研究发现。代谢性的疾病和肿瘤之间有非常密切的关系。所以一定要控制很多慢性代谢性的疾病，才能从源头控制肿瘤的发病率。”

肿瘤细胞具有异质性的特点

肿瘤治疗的挑战：靶向药物与免疫治疗存在局限性

肿瘤细胞的种种特性也让肿瘤诊疗面对“预防难、发现晚、治不好”的困境。即使是近年来受到追捧的靶向药物与免疫治疗也存在一定的瓶颈。王红阳指出，作为癌症重要的治疗方式之一，靶向治疗可以从基因水平针对突变细胞起作用，相比于传统的化疗来说，其巨大优点体现在“精准性”上：直接靶向肿瘤细胞，因而治疗效果显著且毒副反应少。但是，不可忽视的是，靶向治疗也有一个绕不开的弱点就是耐药，即肿瘤细胞对于药物作用的耐受性。耐药一旦发生，药物的作用就会明显下降，不但对治疗病情无任何好处，还会增加药物治疗的副作用。

2018年的诺贝尔生理学奖和医学奖授予两位肿瘤免疫学家，使我们清楚的认识到免疫细胞疗法对于癌症的治疗取得的革命性的突破。免疫疗法的成功令人振奋，FDA陆续批准了CTLA4、PD-1、PD-L1、CAR-T等免疫治疗药物上市，无数患者在它的干预下取得了显著疗效。但遗憾的是，仍有一部分患者对免疫疗法没有应答，这是由于肿瘤微环境存在免疫抑制机制。肿瘤微环境成分非常复杂，对肿瘤细胞增殖、转移、耐药等起到不同促进作用。

临床试验表明，只有约20%-40%的患者能从PD-1免疫疗法中获益。同时，也并非任何人、任何肿瘤，都可以采取靶向治疗。王红阳强调，要解决肿瘤的治疗问题一定要关注肿瘤的精准诊疗，比如液体活检。“我们需要有更多标志物和更多精细的方法，来帮助我们找到适合这个药物的人群以及找到综合治疗的办法。“精准医学”已带来一些癌症治疗方式的转变，比如，对于乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及黑色素瘤和白血病患者，基因检测已成为诊疗、预后判断不可或缺的一部分。王红阳表示，肿瘤不是单基因的问题，也不是一个非常简单的局部的问题。肿瘤治疗一定要强调全身性的综合治疗，要用多种技术和策略的联合应用才能解决。

2018年的诺贝尔生理学奖和医学奖授予两位肿瘤免疫学家，美国的詹姆斯·艾利森（左）与日本的庶佑（右）

推进肿瘤早诊：重视非可控性炎症等与早期肿瘤相关的现象

《2019中国肿瘤登记年报》显示，全国每天约1万人确诊癌症，发病率每年增幅约3.9%。肿瘤防控面临严峻挑战，因此“实施癌症防治行动，推进预防筛查、早诊早治和科研攻关，着力缓解民生的痛点”被写入了2019年政府工作报告。

“美国在1991-2016年间的癌症总死亡率稳步下降，死亡人数逐渐减少，并且肺癌、乳腺癌、结直肠癌的死亡率逐渐下降，特别是前列腺癌的死亡率下降了53%。这主要是由于美国实施严格禁烟、普及癌症早期筛查，推动新药研发等防控措施，如2016年美国癌症筛查指南推荐50岁以上的人群每年进行一次肠镜筛查。”王红阳再以日本为例，肝癌预警预测与分型的研究日益受到重视。日本通过1990年代起大力推行高危人群的筛查措施后，肝癌早期诊断率显著提高，治疗效果显著改善，肝癌5年生率达43%，远高于欧美国家和包括中国在内的发展中国家的水平。目前我国肝癌基础研究的水平位于国际并行和部分领先地位，但真正能用于临床肝癌早期诊断和治疗的新产品和新技术还不多。

在王红阳看来，将绝大多数精力投入在晚期、终末期肿瘤上的策略难以力挽狂澜，而与早期肿瘤相关的现象，则应被重视起来。一个重要的线索便是非可控性的炎症。普通的炎症，抗菌、抗炎就可以痊愈，而一部分用各种办法都难以控制的非可控性炎症，则和肿瘤的发生、发展有密切关系。“以肝癌为例，当时已经有科学家观察到乙肝、丙肝与肝癌存在一些关联，但哪些肝炎是癌前病变又如何转癌并不明确。”为此，王红阳团队启动了国际上最大规模的多中心高危人群系列研究，提出高危人群的肝脏炎-癌转化的预警方案，开展全国性的肝癌早筛，把研究和监测的重点提高到还没有被诊断的易感人群上。

2018年，全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目正式启动

人类认知探索外部世界从未知到已知，从陌生到熟悉，然后逐渐试着去改造，甚至在一定范围内掌控外界环境。与之对应的是，人类认知内部世界也是如此过程，从基因、细胞、组织器官等试图去理解他们正常的状态是怎样的，出现异常时又该如何纠正。虽然目前距癌症“可控”还有很长的距离，但精准医学在未来有望解决肿瘤异质性难题，这是医学科技发展的方向和临床逐步接近的理想目标。“认知”引路，未来可期。

作者：袁琭璐

编辑：袁琭璐

责任编辑：李念

*文汇独家稿件，转载请注明出处。