肺癌是我国第一大癌症。随着3月新医保目录正式实施启用，肺癌领域也迎来好消息，于2022年获批上市用于治疗BRAFV600突变阳性转移性非小细胞肺癌的双靶向联合治疗药物甲磺酸达拉非尼胶囊和曲美替尼片于今年1月被纳入最新《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年版）》，并将于2023年3月1日正式执行。医学专家感慨，患者治疗负担将大大减轻，对非小细胞肺癌罕见靶点治疗领域也是意义重大。

持续高发的肺癌，原因何在？

在我国，肺癌持续高发。世界卫生组织国际癌症研究机构2020年全球癌症统计数据显示，我国的肺癌发病率和死亡率居世界首位，肺癌是我国第一大癌症，我国肺癌新发病例高达近82万，发病率约占中国癌症新发病例总数的17.9%，死亡人数超过71万，占全国癌症死亡总数的23.8%。

“几乎每三四个新发肿瘤就有一个是肺癌。近年来，我国的肺癌发病率、死亡率的上升趋势没有停下来，不过也有好现象，就是随着防治理念、治疗技术与水平的不断提升，患者的五年生存率在提升。”上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授介绍。

那么，持续高发的肺癌，原因何在？周彩存教授分析，肺癌高发的原因是多方面的。首先，我国烟民众多，不少肺癌患者有二三十年的吸烟史，而烟草暴露（包括主动吸烟、被动吸烟）与肺癌发生的关联度已被国内外众多研究证实。其次，空气环境因素。近20年来，从国家到地方持续关注这个问题，治理成效显现，不过也发现“烟囱少了，尾气管多了”。随着汽车尾气问题受到新关注，相关部门对公共交通的布局也提上议程，引导鼓励新能源汽车发展。家庭污染这个小环境是另一大因素，包括油炸、油污、装修材料（放射性元素）等室内污染源，百姓不能只关注大环境，而忽视家庭小环境。第四大因素来自职业相关环境导致的肺癌发生，包括石棉暴露等，这点也日益受到职业防护部门的关注。第五个重要原因就是人口老龄化。肺癌目前被认为是老年病，发病年龄在70岁左右，随着人群预期寿命延长，肺癌发生率会提高。

“由此也可见，肺癌是可防可治的。比如，为预防肺癌，烟民应该首先要戒烟，我们看到，政府部门对这一健康问题也很重视，营造戒烟支持环境，加大控烟力度。”周彩存教授说。

为什么要找出“1%、2%的病人”？

肺癌分不同类型，非小细胞肺癌是肺癌最常见的病理类型，占所有肺癌的85%。而BRAF V600突变是晚期非小细胞肺癌少见驱动基因。

根据2022年第5版非小细胞肺癌NCCN指南推荐，非小细胞肺癌患者应检测的靶点包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET、HER2及PD-L1。而肺癌发生突变频率较低的有MET、BRAF、NTRK、RET及EGFR20号外显子插入突变等，又称少见或罕见突变。其中，BRAF突变在非小细胞肺癌中的发生率为2%-4%，以BRAF V600型居多。周彩存教授介绍，研究发现，BRAF V600突变患者往往比较年轻，不抽烟的非烟民占比较大。

那么，为什么要找出“1%、2%的病人”？周彩存教授表示，即便发生频率低，在庞大的人口数量下也值得重视。我们国家就是一个人口大国，研究非小细胞肺癌罕见靶点是有积极意义的。一来是对这类患者的当前意义，现有化疗结局并不理想，达拉非尼和曲美替尼带来的双靶治疗有望更好地狙击罕见靶点；二来是对这类患者的未来意义，医生们要积极总结经验，交流不良反应管理过程、了解耐药机制，以便推进二代、三代靶向药的研发和应用，让更多患者获益。

为了给临床用药精准的指明方向，推荐采取“多基因共同检测”方式，不仅可以减少医疗费用浪费，而且这种检测方式对检出罕见、少见靶点很有利。

BRAF突变属于肺癌不良预后因子，总生存期较短，化疗和免疫治疗对BRAF V600突变人群均疗效有限。因为BRAF突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用，所以，有BRAF突变也意味着肿瘤侵袭性强、预后差。

此前，这类肺癌罕见靶点基因突变的治疗模式效果很有限。研究显示，携带BRAF V600突变的晚期NSCLC患者接受化疗、免疫治疗等传统治疗疗效不佳，客观缓解率（ORR）仅为9%-24%，中位无进展生存期（PFS）3.1-7.5个月，中位总生存期（OS）13.6-13.8个月。在多个靶向药物获批用于晚期非小细胞肺癌的同时，BRAF V600突变非小细胞肺癌患者仍面临长期无靶向药可用的困境，直至BRAF抑制剂与MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）双靶组合的登场。这是全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制，两者联用可同时抑制BRAF和MEK两个靶点，使病灶得到快速且显著的缓解。这也是目前作为BRAF V600突变晚期非小细胞肺癌的唯一且标准治疗方案，口服给药的方式也让患者更便捷、依从性更高。

“医保支付、厂家让利，病人获益”

这类肺癌患者的治疗格局迎来重要变革，在周彩存的门诊里，此前化疗效果不好，采用达拉非尼联合曲美替尼双靶组合疗法获益的患者不在少数，肿瘤很快缩小。令他尤为欣喜的是，达拉非尼联合曲美替尼在我国接连获批三个适应症：2019年12月，国家药品监督管理局批准甲磺酸达拉非尼胶囊和曲美替尼片（D+T）联合用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤；2020年3月，批准用于BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者的术后辅助治疗；2022年3月批准用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。此后，三个适应症又陆续纳入医保。

“纳入医保后，患者的药物可及性大大提高！原来看到药，但不一定能用，太多患者为了治病卖房、倾家荡产。如今，医保支付、厂家让利，病人获益，对肺癌治疗与更进一步研究都将带来重要的推动力。”周彩存教授说。

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