把活的寄生虫注射到人体内，以此激发免疫系统的“斗志”，让它们杀掉更大的敌人——癌细胞。这个听上去天方夜谭的抗癌思路，却有机会带来行之有效的抗癌疗法。

刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）是我们生活中经常有机会接触到的一种寄生虫，它可以感染几乎所有的温血动物。弓形虫通常存在于被猫粪便污染的土壤或水，以及被感染的动物的肉中。虽然对大多数人来说，弓形虫感染并不会引发症状，但是对于免疫功能低下的人、孕妇和胎儿来说，这种感染可能是致命的。

20世纪60和70年代，科学家观察到感染弓形虫的小鼠对一些病原体感染和癌症的免疫力增强，因此产生了用这种寄生虫治疗癌症的想法。在此后的几十年里，越来越多的证据显示弓形虫感染有助于治疗癌症。

使用一种危险的寄生虫治疗癌症，这听起来像是玩火自焚。但其实在一个世纪以前，一些临床医生就有了用病原体来治疗癌症的想法。

以毒为药

19世纪末，纽约的癌症外科医生威廉·科利（William Coley）在查阅旧病历时有一个惊人的发现：一位癌症晚期患者在7年前感染了细菌。这看似不值得关注，但在科利翻阅旧病例时，这个本应该很快就死于癌症的病人竟然还活着，而且身体状况良好！

科利推测，可能是某种与细菌感染有关的原因导致了肿瘤萎缩，于是他开始尝试给自己的癌症患者注射活的或死的细菌。虽然并不是每一位患者都活了下来，但一些感染后能活下来的患者的肿瘤通常都会缩小。最终，科利将他的治疗方法标准化，制成了一种疫苗，其中含有一种被称为“科利毒素”的死菌。注射这种药物后，患者可以在不感染活病原体的情况下，诱发抗癌的炎症反应。

很多人试图重复科利的研究成果，但效果不佳。随着放射性疗法的出现，科利毒素不再是治疗癌症的首选。不过，这种增强免疫系统的能力，以对抗癌症的治疗思路仍然保留着。

除了科利毒素，科学家还曾尝试其他刺激免疫系统以抑制肿瘤的方式，这也被称为“原位疫苗接种”（in situ vaccination）。2016年，达特茅斯大学盖泽尔医学院的肿瘤免疫学家史蒂文·菲林（Steven Fiering）的团队证实，在小鼠癌症模型中，向肿瘤中注射含有失活的 “豇豆花叶病毒”（cowpea mosaic virus）的纳米颗粒，可以抑制多种转移性肿瘤的生长，包括卵巢癌、结肠癌和乳腺癌。还有一种向肿瘤中注射溶瘤病毒的“T-Vec”疗法，目前已被用于治疗黑色素瘤晚期患者。

拦住免疫“刹车”

我们的免疫细胞装备了一种名叫“免疫检查点”（immune checkpoints）的受体分子，它们就像免疫系统的“刹车”。附近的免疫细胞可以拉下“刹车”，防止免疫反应被不恰当地触发，或是免疫时间持续过久。然而，许多肿瘤也会狡猾地利用“刹车”，抑制能抗肿瘤的免疫反应。

相应而生的免疫检查点抑制疗法，原理就是通过阻断免疫检查点分子传递抑制信号，不让肿瘤组织拉下免疫“刹车”，使免疫系统恢复工作，对抗肿瘤。这种治疗方法在一些患者身上取得了成功，但却不是对所有人都有效，而科学家们还没有完全弄清楚其中的原因。

2021年11月，发表在《癌症免疫治疗》上的一项研究发现，同时接受免疫检查点抑制疗法和弓形虫原位疫苗接种的小鼠，与只接受了免疫检查点抑制疗法的小鼠相比，肿瘤萎缩的效果更好。

达特茅斯大学的免疫学家大卫·布齐克（David Bzik）说：“这项成果很有价值，可能有助于用免疫检查点抑制疗法治疗那些最初没有效果的患者。”宾夕法尼亚大学的免疫寄生虫学家克里斯托弗·亨特（Christopher Hunter）说：“如果能弄清楚这种寄生虫和其他免疫疗法都做了什么，也许就可以开发出新的抗癌疗法。”

弓形虫的“绝技”

我们需要不同类型的免疫路径来对抗不同类型的疾病。而免疫系统对抗弓形虫感染的免疫反应，恰好与抗击癌症所需的反应一模一样。“弓形虫被引入肿瘤时，确实会引发抗癌症反应，逆转免疫抑制。” 布齐克说。

为什么弓形虫会触发抗癌症的免疫反应呢？这是因为，寄生虫需要寄主存活足够长的时间，才能达到可以繁殖的生命阶段。所以弓形虫会在感染的早期阶段触发强烈的免疫反应，以此控制自己体内的细胞复制。这种免疫反应正是我们需要的。

2013年，布齐克、菲林和同事们发现，感染一种细胞不能正常复制的弓形虫后，患卵巢癌的小鼠体内对抗癌症的T细胞的数量和活性都显著增加。而且，当将这些这些小鼠的T细胞注射给其他患癌但未感染弓形虫的小鼠后，后者的肿瘤生长也可以被显著抑制。其他研究表明，这种寄生虫对患有胰腺癌和黑色素瘤的小鼠也有效。

在2021年发表的新研究中，英国诺丁汉大学兽医学院的哈尼·埃尔谢卡（Hany Elsheikha）和他中国的同事发现，感染另一种复制能力减弱的弓形虫，可以使T细胞和自然杀伤细胞大量涌向肿瘤，杀死癌细胞。这个疗法与免疫检查点抑制疗法双管齐下，比仅抑制免疫检查点更有效。

而且只有注射活的弓形虫才有效，使用被杀死的弓形虫对肿瘤缩小没有影响。研究人员还发现，当小鼠有两个肿瘤时，使用免疫检查点抑制剂但只给其中一个肿瘤注射弓形虫，另一个肿瘤仍然会缩小。

布齐克指出，一个很不幸的情况是，许多患者直到癌症已经转移后才确诊，使得几乎不可能治疗或切除所有的肿瘤。但这项新研究表明，在治疗原位点的肿瘤时，这种疗法也可以抑制转移性的肿瘤。

手段，而非目的

尽管已经取得了一些有潜力的成果，但菲林在几年前放弃了使用弓形虫开发原位癌症疫苗的想法。因为培养弓形虫需要活细胞，但临床上需要的是“可以直接从冰柜或架子上拿出后就能注射给病人的东西，而不是需要每隔几天从培养的活细胞中取出的东西”，菲林说，“所以，弓形虫疫苗从临床的角度来看并不实用。”

而撇开技术上的障碍，所有接受采访的科学家也都怀疑，一种涉及向患者注射危险的活寄生虫的疗法能否得到临床应用。

埃尔谢卡和同事们从没想过推广以弓形虫为基础的疗法。他们的研究目标是想找出感染弓形虫后，免疫检查点抑制被解除，肿瘤显著缩小的确切原因。埃尔谢卡认为，弓形虫是了解基本生物学机制的有力工具。

“相比许多其他的模式生物，对弓形虫进行基因改造相对容易。”亨特说，“科学家可以通过敲除弓形虫的某些基因，来研究哪些免疫途径在抗癌中十分关键。”亨特的团队发现了在弓形虫感染期间，白介素-27 （IL-27）能抑制针对这种寄生虫的免疫反应。以这项研究为基础，目前一项在晚期实体瘤中阻断IL-27的临床试验在开展。

加州州立大学东湾分校的微生物学家帕斯卡尔·吉顿（Pascale Guiton）表示，研究者可以基于埃尔谢卡的成果，继续研究在没有弓形虫时，如何激发同样的免疫反应。他指出其中一条线索是，已死的寄生虫无法引起这种免疫反应，这表明激发免疫反应的可能是寄生虫分泌的一种蛋白质，而非其表面的蛋白质。

此外，布齐克表示，从癌症生物学的角度来看，弓形虫感染的研究对免疫检查点抑制疗法的发展很有意义。“美国食品和药物管理局（FDA）批准的检查点抑制疗法很多，但临床医生并不知道它们为什么对大多数癌症患者并不起作用，”布齐克说，“如果研究人员能弄清楚弓形虫感染如何克服肿瘤造成的免疫抑制，他们就可能找到改善检查点抑制疗法的新思路。”

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